Витамин С в модуляции старения кожи: молекулярные механизмы и инновационные стратегии доставки

Н.П. Михайлова¹, Д.И. Знатдинов ¹, И.В. Борзова², М.А. Селянин¹

¹ Международный научно-исследовательский центр инновационных технологий «Мартинекс», 111123, Москва,
² Санкт-Петербургский институт биорегуляции
и геронтологии, 197110, Санкт-Петербург

Витамин С (аскорбиновая кислота) — ключевой нутриент, чья полифункциональность в возрастзависимых процессах остается предметом интенсивных исследований. Актуальность работы обусловлена необходимостью систематизации данных о его двойственной роли (антиоксидант/прооксидант), механизмах влияния на коллагеногенез, аутофагию, меланогенез и эпигенетическую регуляцию, а также разработкой стратегий преодоления его дефицита в коже — органе, критически уязвимом к возрастным и фотоиндуцированным изменениям. В обзорной статье комплексно проанализированы причины локального дефицита витамина С в кож- ном покрове, не коррелирующего с системным нутритивным статусом, и предложены инновационные решения для его коррекции. Показано, что снижение уровня аскорбата в дерме и эпидермисе связано не только с УФ-индуцированным окислительным стрессом, но и с возрастным нарушением транспорта, усугубляемым структурными барьерами кожи. На примере механохимически синтезированных комплексов гиалуроновой кислоты с аскорбил фосфатом магния или натрия продемонстрирована эффективность интрадермальной доставки, обеспечивающей пролонгированную стимуляцию фибробластов и ремоделирование внеклеточного матрикса. Особое внимание уделено противоречиям в классификации витамина С как антиоксиданта: в физиологических концентрациях он стабилизирует лизосомальный pH, усиливая аутофагию, тогда как в фармакологических дозах индуцирует ROS-зависимый апоптоз опухолевых клеток. Обзор актуализирует необходимость персонализированного подхода в дерматокосметологии и геронтологии, основанного на применении инъекционных модифицированных форм аскорбата. Результаты имеют практическое значение для врачей в рамках создания протоколов, направленных на коррекцию возрастной гиперпигментации, стимуляцию неоколлагеногенеза и профилактику процесса старения.
Ключевые слова: аскорбиновая кислота, старение, витамин C, неоколлагеногенез, косметология, локальная геропротекция

Витамин С занимает особое место среди микронутриентов, игра ключевую роль в поддержании гомеостаза и профилактике заболеваний. Он обладает антискорбутными свойствами и не синтезируется в организме человека, что об- условливает необходимость его поступления с пи- щей. Данное соединение функционирует как до- нор электронов и участвует в качестве кофактора в работе ферментов млекопитающих. Транспорт аскорбиновой кислоты в ткани осуществляется двумя натрийзависимыми переносчиками — SVCT1 (SLC23A1) и SVCT2 (SLC23A2), тогда как ее окисленная форма — дегидроаскорбиновая кислота — переносится транспортными система- ми глюкозы. Большинство тканей и биологических жидкостей характеризуется избирательным рас- пределением аскорбиновой кислоты. Концентрация витамина С в плазме крови и тканях определяется рядом факторов, включая уровень потребления, биодоступность, скорость почечной экскреции и метаболические потребности организма [25].

Витамин С является незаменимым нутриентом для человека вследствие утраты функциональности гена гулонолактоноксидазы — ключевого фермента, катализирующего заключительный этап биосинтеза аскорбиновой кислоты. Данный генетический дефект обусловлен накоплением инактивирующих мутаций в процессе эволюции. Интересно, что неспособность к эндогенному синтезу витамина С независимо возникла у филогенетически неродственных таксонов, включая приматов (кроме человека), кавиевых (морская свинка, капибара), а также отдельных видов птиц и рыб. Патогенетическое значение витамина подтверждается развитием смертельно опасной цинги при его дефиците, купируемой исключительно экзогенным введением витамина С [15].

Метаболизм витамина С характеризуется его обратимым окислением в аскорбильный радикал с последующей дисмутацией в аскорбат (АСК) и дегидроаскорбиновую кислоту (ДГК), которая быстро восстанавливается до АСК внутриклеточно с участием глутатионзависимых ферментов, поддерживая пул восстановленной формы. При неэффективном восстановлении ДГК необратимо гидролизуется до 2,3-дикетогулоновой кислоты с последующим декарбоксилированием до L-ксилоната и L-ликсоната, которые катаболизируются через пентозофосфатный путь. Скорость оборота витамина С возрастает при состояниях окислительного стресса (курение, воспаление, диабет) из-за повышенного расхода АСК как антиоксиданта и нарушения рециклинга ДГК [18].

Роль витамина С в процессе старения

С химической точки зрения витамин С выступает донором электронов, то есть восстановителем, причем все его известные физиологические эффекты обусловлены именно его способностью отдавать электроны. Несмотря на то, что АСК способен восстанавливать окисленные соединения (окислители), его часто ошибочно классифицируют исключительно как антиоксидант. Это заблуждение проистекает из двойственной роли витамина С: отдавая электрон, АСК восстанавливает ионы переходных металлов, таких как медь (Cu2+) и железо (Fe3+). При этом образуется радикал АСК, а восстановленный металл (например, Fe2+ или Cu+) становится способным реагировать с молекуляр- ным кислородом (O2). Эта реакция приводит к образованию супероксид-аниона (O2 ) и пероксида водорода (H2O2), которые, в свою очередь, могут порождать реактивные окислительные частицы (АФК). Таким образом, в определенных условиях АСК, действуя как восстановитель, провоцирует синтез окислителей. Подобные реакции наблюдают in vivo при достижении высоких фармакологических концентраций АСК в плазме крови и внеклеточных жидкостях. Кроме того, аналогичный процесс может происходить в клеточных культурах, если в среде присутствуют ионы металлов [9, 26].

Витамин C обладает фундаментальной ролью в рамках процесса неоколлагеногенеза. Коллаген, ответственный за механическую прочность соединительной ткани, синтезируется клетками-продуцентами через процесс посттрансляционной модификации проколлагена, где аскорбиновая кислота выступает ключевым кофактором ферментативных реакций [10]. Первичная структура преколлагена, формируемого в эндоплазматическом ретикулуме, содержит повторяющиеся последовательности аминокислот с высоким содержанием пролина. В ходе модификации специфические пролиновые и лизиновые остатки подвергаются гидроксилированию: пролин трансформируется в 3- или 4-гидроксипролин, а лизин — в гидроксилизин. Эти реакции, катализируемые пролил-3-гидроксилазой, пролил-4- гидроксилазой и лизилгидроксилазой, невозможны без участия витамина С [27]. Гидроксилирование стабилизирует тройную спираль коллагена, после чего молекула транспортируется в аппарат Гольджи и секретируется клеткой. При дефиците аскорбиновой кислоты секреция проколлагена снижается, а негидроксилированные формы быстрее деградируют, хотя частичное гидроксилирование возможно даже при отсутствии витамина С, что влияет на качество сборки [5, 12]. После экзоцитоза проколлаген подвергается ферментативному расщеплению с образованием тропоколлагена, который спонтанно агрегирует в коллагеновые фибриллы во внеклеточном матриксе. Межмолекулярные сшивки между фибриллами придают коллагену структурную устойчивость. Помимо влияния на гидроксилирование, витамин С может напрямую стимулировать синтез коллагена [3, 6, 29]

Помимо этого, показана роль витамина С в рамках меланогенеза. С возрастом наблюдают снижение эндогенного уровня антиоксидантов и накопление фотоадаптаций в меланоцитах, что усугубляет гиперпигментацию. Витамин С играет значительную роль в регуляции меланогенеза за счёт ингибирования ключевого фермента тирозиназы, катализирующего окисление тирозина в меланин, а также посредством восстановления промежуточ- ных хиноновых соединений, что прерывает процесс синтеза пигмента. Таким образом, модуляция меланогенеза через тирозиназу и антиоксидантную активность делает витамин С перспективным агентом для коррекции возрастной пигментации в дерматокосметологии [22].

Витамин С играет значимую роль в модуляции аутофагии — внутриклеточного процесса деградации поврежденных органелл и белков через лизосомальный путь. Исследования демонстрируют, что физиологические концентрации витамина С усиливают аутофагическую активность, стабилизируя кислотный pH внутри лизосом, что оптимизирует активность катепсинов и других гидролаз, критических для протеолиза. Кроме того, витамин С мо- дулирует аминокислотную регуляцию аутофагии, частично нивелируя супрессивный эффект аминокислот на этот процесс, что подтверждается увеличением соотношения LC3-II/LC3-I — ключевого маркера формирования аутофагосом. Предполагается, что витамин С может действовать как через внеклеточные сигнальные пути, влияя на мембранные рецепторы, так и через внутриклеточные каскады, связанные с mTOR-независимой регуляцией аутофагии. Эти данные подчеркивают потенциал витамина С как физиологического мо- дулятора аутофагии, что актуально для разработки стратегий профилактики возрастных и нейродегенеративных заболеваний, ассоциированных с дисфункцией лизосомальной системы [21, 31].

Также витамин С проявляет противоопухолевые эффекты посредством множества механизмов, включая прооксидантную активность в высоких фармакологических дозах, индуцирующую генерацию реактивных форм кислорода и повреждение ДНК в лейкозных клетках, что приводит к селективному апоптозу. Важнейшую роль играет ее эпигенетическая функция как кофактора 2-оксоглутаратзависимых диоксигеназ, в частности ферментов семейства TET, которые катализируют гидроксиметилирование ДНК, способствуя реактивации генов-супрессоров опухолей. Это особенно значимо при мутациях TET2, IDH1/2 и WT1, приводящих к эпигенетической дисрегуляции. Витамин С также подавляет стабилизацию индуцируемого гипоксией транскрипционного фактора 1-альфа (HIF-1α) в гипоксических условиях, блокируя ангиогенез и гликолиз, и усиливает действие гипометилирующих агентов (например, децитабина) за счёт синергии в деметилировании ДНК. Дополнительно АСК модулирует внутриклеточный метаболизм железа, увеличивая лабильный пул ионов Fe2+, что потенцирует реакции Фентона и ингибирует гексокиназу/GLUT1, нарушая энергетический гомеостаз опухолевых клеток. Эти поливалентные механизмы подчёркивают терапевтический потенциал витамина С в коррекции эпигенетических и метаболических нарушений [35].

Таким образом, витамин С играет ключевую роль в anti-age-процессах через несколько механизмов. Он критически важен для синтеза коллагена, обеспечивая стабильность соединительной ткани за счёт гидроксилирования аминокислот. Как антиоксидант, витамин С нейтрализует свободные радикалы, но в высоких дозах проявляет прооксидантные свойства, что может использоваться в терапии опухолей. Он регулирует меланогенез, по- давляя тирозиназу и уменьшая гиперпигментацию, а также усиливает аутофагию, способствуя очистке клеток от поврежденных компонентов, что важно для профилактики возрастных и нейродегенеративных заболеваний. Поливалентность действия витамина С, включая эпигенетическую модуляцию и метаболическое влияние на опухолевые клетки, делает его перспективным агентом в борьбе со старением и связанными с ним патологиями.

Факторы риска развития системного дефицита витамина С

Дефицит витамина С может возникать под влиянием разнообразных факторов, взаимосвязанных с особенностями питания, состоянием здоровья и социально-экономическими условиями. В раннем возрасте риск гиповитаминоза повышается при замене грудного вскармливания адаптированными смесями на основе коровьего молока. Социальная изоляция, характерная для пожилых людей и пациентов в учреждениях длительного ухода, часто приводит к крайне ограниченному питанию, лишенному свежих фруктов и овощей, из-за их низкой доступности или финансовых ограничений. Жесткие низкоуглеводные диеты, исклю- чающие фрукты и овощи, пищевые аллергии, а также особенности питания при нарушениях развития или психических расстройствах косвенно ограничивают разнообразие рациона.

Одной из частых причин является хроническое злоупотребление алкоголем: потребление более 80 г этанола в сутки не только провоцирует усиленное выведение витамина через почки, но и сопровождается неполноценным рационом. Курение, усиливая окислительный стресс, истощает запасы витамина С, а расстройства пищевого поведения, включая анорексию, избирательность в еде или модные диеты, напрямую ограничивают его поступление [16]. Метаболические и физиологические особенности также играют роль: при сахарном диабете 1-го типа повышается потребность в витамине, а мальабсорбция, вызванная воспалительными заболеваниями кишечника, целиакией или муковисцидозом, нарушает его всасывание. После бариатрических операций сокращение функциональной поверхности ЖКТ снижает усвоение нутриентов, а избыток железа в организме, например при гемохроматозе, усиливает почечную экскрецию витамина. Отдельного внимания заслуживают пациенты на гемодиализе, у которых процедура провоцирует повышенные потери водорастворимых витаминов [23].

Таким образом, дефицит витамина С — многофакторная проблема, требующая комплексного подхода. Его профилактика включает не только коррекцию питания, но и учет сопутствующих заболеваний, социальных условий и индивидуальных поведенческих паттернов, особенно в группах повышенного риска. На данный момент системный дефицит витамина С в современных популяциях, включая группы с повышенными физическими и экологическими нагрузками, является крайне редким клиническим явлением, что подтверждается данными эпидемиологических исследований [11]. Также хотелось бы отметить, что прием биологически активных добавок (БАДов), содержащих витамин С, в большинстве случаев не является необходимым при сбалансированном рационе питания. Витамин С широко распространен в природе, его значительные количества содержатся в цитрусовых, ягодах (смородина, клубника), овощах (красный перец, брокколи, шпинат) и зелени. Суточная потребность взрослого человека в аскорбиновой кислоте легко покрывается за счет разнообразного питания, что делает полнительный прием БАДов избыточным [17]. Однако отсутствие системного дефицита не исключает возможности локальных нарушений нутритивного статуса в специфических тканях, таких как кожа, что связанно с особенностями распределения витамина С.

Витамин С и кожный гомеостаз: факторы риска развития дефицита

Процессы абсорбции, распределения, метаболизма и выведения витамина С в организме человека характеризуются исключительной сложностью, существенно отличаясь от таковых для большинства низкомолекулярных соединений. Ряд органов обладает специализированными механизмами кон- центрационно-зависимого удержания нутриента, что позволяет им сохранять высокий уровень его содержания даже в условиях дефицита, перерас- пределяя ресурсы за счет менее приоритетных си- стем. Наибольшей защитой в этом контексте обла- дает головной мозг. Важно отметить, что кожный покров не входит в число органов, получающих приоритетное обеспечение витамином С при ограниченном поступлении. Ключевую роль в поддержании гомеостаза витамина играют механизмы его дозозависимой абсорбции в кишечнике и реабсорб- ции в почечных канальцах, что обеспечивает дина- мическую регуляцию его уровня в организме [18].

Витамин С локализован в обоих структурных компартментах кожи — дерме и эпидермисе, при этом концентрация в эпидермисе статистически значимо превышает таковую в дерме. Данная диспропорция обусловлена экзогенными стрессорами (УФ-излучение, ксенобиотики и тому подобные), создающими повышенную потребность эпидермального барьера в антиоксидантной защите. Важно отметить, что бо́льшая часть витамина С в коже локализована во внутриклеточных компартментах, где его концентрация достигает миллимолярного диапазона. Отсутствие васкуляризации в эпидер- мисе предопределяет диффузионно-зависимый механизм доставки нутриентов из васкуляризи- рованной дермы через дермально-эпидермальное соединение. Особенно критичным это становится в рамках возрастных изменений, когда сглаживание сосочкового слоя дермы уменьшает площадь кон- такта с эпидермисом, что закономерно ухудшает диффузионный транспорт аскорбиновой кислоты. Эффективность транспорта прогрессивно снижа- ется в направлении stratum corneum, где липидно-белковая организация межклеточного матрикса ограничивает пассивную диффузию водораствори- мых соединений, включая витамин С.

Логично предположить, что снижение концентрации витамина С в дерме при хронологическом старении и хроническом УФ-облучении (фотоста- рении) особенно выражено в зонах максимальной инсоляции (например, в лицевой области). Паттерн истощения в данных зонах коррелирует с усиленной утилизацией витамина для нейтрализации реактивных форм кислорода и компенсации оксидативного повреждения. Комбинация возрастного снижения концентрации витамина С, ограниченной диффу- зионной эффективности и усиленного окислительного стресса предположительно обусловливает необходимость контроля за обеспечением нутриентом кожных структур [1, 8, 30].

Направленная доставка нутриентов в кожу возможна при топическом нанесении или инъекционном введении. Однако ключевую роль здесь играет выбор носителя, поскольку роговой слой выступает эффективным барьером для водорастворимых соединений, блокируя проникновение многих веществ. Хотя незаряженные и липофильные молекулы могут преодолевать поверхностный слой, маловероятно, что нутриенты, применяемые местно, достигнут глубоких слоев или средних слоев дермы. Таким образом, функциональная активность дермального слоя в наибольшей степени зависит от питательных веществ, транспортируемых через системный кровоток, и требует инъекционной коррекции в рамках антивозрастной терапии [13, 24].

В коже целостность между дермой и эпидермисом поддерживается за счет дермально-эпидермального соединения, которое также регулирует процессы роста и дифференцировки эпидермиса. В исследовании C. Marionnet и соавт. продемонстрировано, что добавление витамина С улучшает формирование дермально-эпидермального соединения в реконструированной in vitro модели человеческой кожи, приближая его структуру к естественной. По сравнению с контролем, обработка витамином С способствовала более организованному расположению базальных кератиноцитов, увеличению численности фибробластов и ускоренному образованию зоны соединения [20].

Кроме того, витамин С стимулировал накопление ключевых белков базальной мембраны, включая коллагены IV и VII типа, нидоген, ламинин 10/11, проколлагены I и III типа, тенасцин С и фибриллин-1. Для изучения механизма действия витамина С был применен метод количественной ПЦР в монослойных культурах фибробластов и кератиноцитов. Результаты показали, что эффект витамина С частично связан с повышением экспрессии мРНК коллагена I (альфа1), коллагена III (аль- фа1) и фибриллина-1. Влияние на другие маркеры показало, что добавление витамина С снижает уровень мРНК тенасцина С, коллагена IV (альфа2) и коллагена VII (альфа1) в фибробластах и кера- тиноцитах, но при этом увеличивает депонирование соответствующих белков на уровне дермоэпидермального соединения. Авторы объясняют это несо- ответствие тем, что влияние витамина С на данные маркеры происходит на трансляционном и/ или посттрансляционном уровне, например за счёт стабилизации белков, усиления их сборки или посттрансляционной модификации, несмотря на снижение транскрипции. Это подтверждается гистологическим и иммунофлюоресцентным анализом, демонстрирующим усиленное накопление бел- ков при отсутствии повышения их мРНК.

Данные подчеркивают роль витамина С в модуляции межклеточных взаимодействий и ремоделировании внеклеточного матрикса, что важно для воссоздания физиологически релевантных кожных моделей in vitro [20].

Исходя из вышесказанного, в эпидермисе и дерме кожи при возрастных и фотоиндуцированных изменениях наблюдают значительное снижение уровня аскорбиновой кислоты, что отражается на биологическом, а значит и геронтологическом возрасте тканей. Причины уменьшения ее концентрации в разных слоях кожи требуют дальнейшего изучения. Экспериментальные данные подтверждают, что УФ-излучение вызывает снижение уровня аскорбиновой кислоты как в хронически облучаемых, так и в защищенных от солнца участках кожи [32]. Схожая степень уменьшения концентрации в разных зонах указывает на влияние факторов, не связанных напрямую с инсоляцией. Вероятно, ключевую роль здесь играют возрастные изменения метаболизма, включая дефицит нутриентов, которые влияют на синтез и сохранение антиоксидантов.

Согласно теории свободнорадикального старе- ния, накопление АФК в коже с возрастом связано со снижением активности антиоксидантных систем. Сокращение уровня аскорбиновой кислоты в эпидермисе и дерме способствует усилению окислительного стресса, что подтверждается повышением концентрации пероксида водорода в клетках стареющей кожи. Накопление АФК нарушает работу сигнальных путей, ускоряя структурные и функци- ональные изменения, характерные для возрастного и фотоиндуцированного старения. Например, в фи- бробластах кожи пожилых людей зафиксирован более высокий уровень пероксида водорода по сравнению с клетками молодых людей. Таким образом, поддержание и стимуляция синтеза эндогенной аскорбиновой кислоты может стать эффективным подходом для профилактики и коррекции возрастных изменений кожи. Интересно, что высокая концентрация этого соединения в коже позволяет ему выступать основным элементом антиоксидантной системы, обеспечивающей специфическую защиту клеточных структур [7].

Стратегии стабилизации и доставки витамина С

Основной проблемой применения витамина С остается обеспечение его стабильности и эффективной доставки к целевому участку. Для ми- нимизации деградации соединения используются стратегии, включающие бескислородный синтез и защиту от солнечного излучения на этапах производства и хранения, поддержание низкого pH, снижение содержания воды в составе и добавление стабилизирующих агентов [4]. Перспективным направлением считается разработка производных форм витамина C, а также микрокапсулированных и наноразмерных систем доставки, обеспечивающих защиту активного вещества. Однако гидрофильная природа и низкая стабильность витами- на C традиционно ограничивали его применение. Современные исследования позволили частично преодолеть эти ограничения за счет создания усовершенствованных систем таргетного транспорта, сочетающих методы инкапсуляции и направленной доставки [28]. Параллельно углубление знаний о химических свойствах витамина C способствовало синтезу его стабильных производных с модифицированной структурой [2]

Для повышения стабильности молекулы витамина С были разработаны различные структурные модификации, включая образование ионных солей. Одними из наиболее изученных соединений явля- ются аскорбил-2-фосфаты, синтезируемые с использованием натрия или магния, которые характеризуются гидрофильными свойствами (рисунок). Добавление фосфатной группы во второе положение циклического кольца молекулы эффективно замедляет процессы окисления. Однако стоит отме- тить, что такие производные не обладают прямой антиоксидантной активностью и требуют ферментативного преобразования in vivo в L-аскорбиновую кислоту. Также, несмотря на повышенную устойчивость, их способность к трансдермальному проникновению при топическом применении уступает чистой аскорбиновой кислоте [14].

Еще одним перспективным направлением является применение липофильных производных аскорбиновой кислоты, например аскорбил-пальмитата [19]. Сравнение стабильности производных витамина С — аскорбил пальмитата, натрия аскорбил фосфата и магния аскорбил фосфата — в масловодных эмульсиях, применяемых в косметических продуктах, продемонстрировало, что натрия аскорбил фосфат и магния аскорбил фосфат сохраняли до 60–70% исходной стабильности даже после 365 дней хранения в темноте при комнатной температуре. В отличие от них, аскорбил пальмитат проявлял выраженную нестабильность: через аналогичный период хранения пики, соответствующие данному соединению, не детектировались методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Однако стоит отметить, что аскорбил пальмитат благодаря своей амфифильной природе (растворим как в воде, так и в липидах) обладает уникальной способностью эффективно проникать через липидный матрикс рогового слоя эпидермиса, что может быть критически важным для его биодоступности в коже. Наблюдение за деградацией соединений осуществляли в течение 18 и 30 мес, при этом анализировали изменение их структуры во времени. Добавление бутилгидрокситолуола в состав эмульсий повышало химическую стабильность производных витамина С при длительном хранении. Сравнение производных показало, что натриевая форма фосфата аскорбила обладает большей устойчивостью по сравнению с магниевой в долгосрочной перспективе. Ключевой вывод заключается в превосходстве фосфатных эфиров витамина С над аскорбил пальмитатом. Этерификация пальмитиновой кислотой в шестом положении молекулы аскорбиновой кислоты снижает скорость ее гидролиза, однако не обеспечивает достаточной стабильности в готовых продуктах. Введение фосфатной группы во второе положение предотвращает разрушение ендиольной системы молекулы, что подтверждает эффективность фосфатных производных как стабильных форм витамина С для рецептур [34].

Один из самых перспективных методов в рамках интрадермальной доставки витамина С основан на синтезе комплекса гиалуронана (ГК) и аскорбил фосфата магния. Механохимический подход, основанный на приложении ультравысокого давления и сдвиговой деформации, позволяет осуществлять ковалентное связывание биологически активных веществ, таких как аскорбил фосфат магния, с макромолекулами ГК в твердой фазе. Механическое воздействие индуцирует структурную перестройку полимерной цепи ГК, формируя трехмерную сеть, которая стабилизирует биологически активными веществами без использования токсичных кросслинкеров и балластных веществ. Этот процесс аналогичен образованию экзотических фаз в минералогии высоких давлений (например, пост-перовскита MgSiO3), где внешние силы кардинально меняют химическое поведение вещества. Полученные биокомпозиции формируют инъекционные препараты для интрадермальной доставки, где ГК выступает носителем, обеспечивая пролонгированное высвобождение витамина С непосредственно в дерме. К тому же, предложенная технология обеспечивает таргетную интрацеллюлярную доставку витамина С посредством CD44-опосредованного эндоцитоза, используя ГК в качестве лиганда этого трансмембранного рецептора. Примером коммерческой реализации описанной технологии является серия препаратов «Hyalrepair» [33]. Технология усиливает антиоксидантную защиту, активирует фибробласты, стимулирует синтез коллагена и эластина, а также стабилизирует внеклеточный матрикс. Такое решение сочетает биосовместимость ГК с направленным действием витамина С, обеспечивая долгосрочный эффект омоложения и профилактики возрастных изменений кожи. Технология твердофазной модификации ГК открывает новые возможности в anti-age-терапии. Сочетание пролонгированного действия, биосовместимости и мультикомпонентного состава делает ее перспективной для коррекции возрастных изменений кожи [24].

Таким образом, для преодоления нестабильности витамина С разработаны стратегии модификации его структуры (фосфатные и липофильные производные) и инновационные системы доставки. Наиболее стабильными оказались фосфатные эфиры, относительно долго сохраняющие активность. Перспективным направлением стало создание сополимеров (например, гиалуронан и аскорбил фосфат магния или натрия) методом механохимического синтеза — твердофазной модификации. Такие комплексы обеспечивают пролонгированное вы- свобождение витамина С в дерме и его таргетную интраклеточную доставку, что делает их эффективным инструментом в рамках локальной геропротек- ции для профилактики возрастных изменений кожи в инъекционной дерматокосметологии.

Литература

1. Cao C., Xiao Z., Wu Y., Ge C. Diet and skin aging-from the perspective of food nutrition // Nutrients. 2020. Vol. 12, № 3. Р. 870. https://doi.org/10.3390/nu12030870
2. Caritá A.C., Fonseca-Santos B., Shultz J.D. et al. Vitamin C: One compound, several uses. Advances for delivery, efficiency and stability // Nanomed.: Nanotechnol. Biol. Med. 2020. Vol. 24. Р. 102. https://doi.org/10.1016/j.nano.2019.102117
3. Chugaeva U.Y., Raouf M., Morozova N.S., Mahdavian L. Effects of L-ascorbic acid (C6H8O6: Vit-C) on collagen amino acids: DFT study // Amino Acids. 2023. Vol. 55, № 11. P. 1655. https://doi.org/10.1007/s00726-023-03339-5
4. Doseděl M., Jirkovský E., Macáková K. et al. Vitamin C-sources, physiological role, kinetics, deficiency, use, toxicity, and determination // Nutrients. 2021. Vol. 13, № 2. P. 615. https:// doi.org/10.3390/nu13020615
5. Gohar O., Weiss T., Wineman E., Kessler E. Ascorbic acid promotes procollagen c-proteinase enhancer 1 expression, secretion, and cell membrane localization // Anatomical Record. 2007. Vol. 303, № 6. P. 1670. https://doi.org/10.1002/ar.24182
6. Houglum K.P., Brenner D.A., Chojkier M. Ascorbic acid stimulation of collagen biosynthesis independent of hydroxylation // Amer. J. clin. Nutr. 1991. Vol. 54, № 6. P. 1141. https://doi. org/10.1093/ajcn/54.6.1141s
7. Humbert P.G., Haftek M., Creidi P. et al. Topical ascorbic acid on photoaged skin. Clinical, topographical and ultrastructural evaluation: double-blind study vs. placebo // Exp. Dermat. 2003. Vol. 12, № 3. P. 237. https://doi. org/10.1034/j.1600-0625.2003.00008.x
8. Joshi M., Hiremath P., John J., Ranadive N. et al. Modulatory role of vitamins A, B3, C, D, and E on skin health, immunity, microbiome, and diseases // Pharmacol. Rep.: PR. 2023. Vol. 75, № 5. P. 1096. https://doi.org/10.1007/s43440-023-00520-1
9. Kaźmierczak-Barańska J., Boguszewska K., Adamus-Grabicka A., Karwowski B.T. Two faces of vitamin C-antioxidative and pro-oxidative agent // Nutrients. 2020. Vol. 12, № 5. P. 1501. https://doi.org/10.3390/nu12051501
10. Kinlin L.M., Weinstein M.H.R. Scurvy: old disease, new lessons // Paediat. Int. Child Hlth. 2023. Vol. 43, № 4. P. 83. https:// doi.org/10.1080/20469047.2023.2262787
11. Knapik J.J., Farina E.K., Fulgoni V.L., Lieberman H.R. Clinically-diagnosed vitamin deficiencies and disorders in the entire United States military population, 1997–2015 // Nutrit. J. 2021. Vol. 20, № 1 P. 55. https://doi.org/10.1186/s12937-021-00708-2
12. Lakra R., Kiran M.S., Korrapati P.S. Effect of magnesium ascorbyl phosphate on collagen stabilization for wound healing application // Int. J. Boil. Macromolec. 2021. Vol. 166. P. 333. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2020.10.193
13. Lee D.H., Lim S., Kwak S.S., Kim J. Advancements in skin-mediated drug delivery: mechanisms, techniques, and applications // Adv. Healthcare Materials. 2024. Vol. 13, № 7. P. 230. https://doi.org/10.1002/adhm.202302375
14. Lin C.C., Lin Y.C., Gao M.Y., Fang Y.P. In vitro evaluation of permeation ability and in vivo whitening of ascorbic acid 2-glucoside in microemulsion // Int. J. Pharma Sci. Res. 2016. Vol. 3. P. 114. https://doi.org/10.15344/2394-1502/2016/114
15. Linster C.L., Van Schaftingen E. Vitamin C. Biosynthesis, recycling and degradation in mammals // FEBS J. 2007. Vol. 274, № 1. P. 15. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2006.05607.x
16. Lykkesfeldt J., Michels A.J., Frei B. Vitamin C // Adv. Nutrit. (Bethesda, Md.). 2014. Vol. 5, № 1. P. 16. https://doi.org/10.3945/ an.113.005157
17. Lykkesfeldt J., Poulsen H.E. Is vitamin C supplementation beneficial? Lessons learned from randomised controlled trials // Brit. J. Nutrit. 2010. Vol. 103, № 9. P. 1251. https://doi.org/10.1017/ S0007114509993229
18. Lykkesfeldt J., Tveden-Nyborg P. The pharmacokinetics of vitamin C // Nutrients. 2019. Vol. 11, № 10. P. 2412. https://doi. org/10.3390/nu11102412
19. Maia Campos P.M., Gianeti M.D., Camargo F.B. Jr., Gaspar L.R. Application of tetra-isopalmitoyl ascorbic acid in cosmetic formulations: stability studies and in vivo efficacy // Europ. J. Pharm. Biopharm.: Official J. Arbeitsgemeinschaft Pharmazeutische Verfahrenstechnik. 2012. Vol. 82, № 3. P. 580. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2012.08.009
20. Marionnet C., Vioux-Chagnoleau C., Pierrard C. et al. Morphogenesis of dermal-epidermal junction in a model of reconstructed skin: beneficial effects of vitamin C // Exp. Dermatol. 2006. Vol. 15, № 8. P. 625. https://doi. org/10.1111/j.1600-0625.2006.00454.x
21. Martin A., Joseph J.A., Cuervo A.M. Stimulatory effect of vitamin C on autophagy in glial cells // J. Neurochem. 2002. Vol. 82, № 3. P. 538. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2002.00978.x
22. Matsuda S., Shibayama H., Hisama M. et al. Inhibitory effects of a novel ascorbic derivative, disodium isostearyl 2-O-L- ascorbyl phosphate on melanogenesis // Chem. Pharm. Bull. 2008. Vol. 56, № 3. P. 292. https://doi.org/10.1248/cpb.56.292
23. Maxfield L., Daley S.F., Crane J.S. Vitamin C deficiency. StatPearls [Internet], Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023.
24. Selyanin M.A., Boykov P.Y., Khabarov V.N. Hyaluronic acid: preparation, properties, application in biology and medicine. Chichester (West Sussex): Wiley, 2015. https://doi. org/10.1002/9781118695920
25. Padayatty S.J., Levine M. Vitamin C: the known and the unknown and Goldilocks // Oral Dis. 2016. Vol. 22, № 6. P. 463. https://doi.org/10.1111/odi.12446
26. Parrow N.L., Leshin J.A., Levine M. Parenteral ascorbate as a cancer therapeutic: a reassessment based on pharmacokinetics // Antioxidants Redox Signaling. 2013. Vol. 19, № 17. P. 2141. https:// doi.org/10.1089/ars.2013.5372
27. Peterkofsky B. Ascorbate requirement for hydroxylation and secretion of procollagen: relationship to inhibition of collagen synthesis in scurvy // Amer. J. clin. Nutr. 1991. Vol. 54, № 6. P. 1135. https://doi.org/10.1093/ajcn/54.6.1135s
28. Phatale V., Vaiphei K.K., Jha S. et al. Overcoming skin barriers through advanced transdermal drug delivery approaches // J. Controlled Release. 2022. Vol. 351. P. 361. https:// doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.025
29. Pinnell S.R. Regulation of collagen biosynthesis by ascorbic acid: a review // Yale J. Biol. Med. 1985. Vol. 58, № 6. P. 553.
30. Pullar J.M., Carr A.C., Vissers M.C. The roles of vitamin C in skin health // Nutrients. 2017. Vol. 9, № 8. P. 866. https://doi. org/10.3390/nu9080866
31. Ren C., Wu C., Yang C., Lian C. Vitamin C affects G0/ G1 cell cycle and autophagy by downregulating of cyclin D1 in gastric carcinoma cells // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2021. Vol. 85, № 3. P. 553. https://doi.org/10.1093/bbb/zbaa040
32. Rhie G., Shin M.H., Seo J.Y. et al. Aging- and photoaging- dependent changes of enzymic and nonenzymic antioxidants in the epidermis and dermis of human skin in vivo // J. Investigat. Dermatol. 2001. Vol. 117, № 5. P. 1212. https://doi. org.10.1046/j.0022-202x.2001.01469.x
33. Saravanakumar K., Park S., Santosh S.S. Application of hyaluronic acid in tissue engineering, regenerative medicine, and nanomedicine: A review. // Int. J. Biol. Macromolec. 2022. Vol. 222. Pt. B. P. 2744. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2022.10.055
34. Segall A.I., Moyano M.A. Stability of vitamin C derivatives in topical formulations containing lipoic acid, vitamins A and E // Int. J. Cosmetic Sci. 2008. Vol. 30, № 6. P. 453. https://doi. org/10.1111/j.1468-2494.2008.00473.x
35. Travaglini S., Gurnari C., Antonelli S. et al. The anti- leukemia effect of ascorbic acid: from the pro-oxidant potential to the epigenetic role in acute myeloid leukemia // Front. Cell Devel. Biol. 2022. Vol. 10. Art. 930205. https://doi.org/10.3389/ fcell.2022.930205